北理工課題組在自組裝多肽分子識別方面取得進展
發(fā)布日期：2022-09-19 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院
編輯：段凱龍 審核：王振華 閱讀次數(shù)：
近日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院王蔚芝課題組在自組裝多肽介導(dǎo)的活體分子識別分析方面取得重要研究進展，相關(guān)成果以“Tailored Cross-β Assemblies to Establish the Peptides‘Dominos’for Anchoring the Undruggable Pharmacophores”為題發(fā)表在化學(xué)類頂級國際期刊《Angewandte Chemie International Edition》（《德國應(yīng)用化學(xué)》，影響因子16.823）。本文的唯一通訊作者為北京理工大學(xué)王蔚芝研究員，第一作者為北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院博士研究生張黎民。
復(fù)雜體系中超分子結(jié)構(gòu)的精確控制是分子自組裝和活體分子識別領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，特別是對于側(cè)鏈性質(zhì)豐富的多肽。與生命體中蛋白質(zhì)的形成過程相似，多肽自組裝也是基于多肽分子形成二級結(jié)構(gòu)（α-螺旋、β-折疊等），繼而形成多種納米結(jié)構(gòu)的分級組裝過程。目前，人們在調(diào)控β-折疊組裝行為方面做了大量工作，可通過精確的分子設(shè)計實現(xiàn)組裝體中β-折疊堆積程度，扭轉(zhuǎn)角度等參數(shù)的調(diào)控。然而，目前仍難以建立組裝體“結(jié)構(gòu)-活性”之間的聯(lián)系。尤其是在復(fù)雜的生物體中，如何通過合理分子設(shè)計實現(xiàn)組裝與識別之間的協(xié)同仍然存在嚴重挑戰(zhàn)。
基于上述問題，王蔚芝課題組通過調(diào)控Bola型肽鏈的極性頭基大小實現(xiàn)了相應(yīng)組裝體中β-折疊傾斜角度從0°-30°-40°的調(diào)控，類似于倒塌的多米諾骨牌。此外，β-折疊的傾斜能將部分活性殘基側(cè)鏈展示在組裝體的表面可實現(xiàn)對免疫檢查點PD-L1（程序性死亡配體）的識別，從而具有抗腫瘤的潛力。
圖1 多米諾骨牌狀多肽組裝體的分子排布
文章首先采用從頭設(shè)計和“一珠一物”組合化學(xué)肽庫微流控篩選的策略，得到了一條能特異性靶向免疫檢查點PD-L1的Bola型多肽NQ30。通過對NQ30中親疏水界面上殘基的突變得到了極性不同的NQ0和NQ40兩條多肽。組裝結(jié)果表明，三條多肽形成了不同的形貌，其中NQ0形成了納米帶，NQ30形成了納米纖維和納米帶共存的結(jié)構(gòu)，而NQ40形成了均一的納米管。
圖2 多肽序列及形貌表征
進一步的采用小角中子散射，圓二色光譜，XRD以及分子動力學(xué)模擬等手段對多肽自組裝機理進行了解釋。證明了多肽自組裝過程中的排除體積效應(yīng)導(dǎo)致組裝體中β-折疊產(chǎn)生了不同程度的傾斜。這種特殊的分子排布行為能將具有靶標識別活性的殘基側(cè)鏈特異性的展示在組裝體表面，從而高效建立組裝體結(jié)構(gòu)-性能之間的關(guān)系。
圖3 多肽組裝機理表征
最后，在分子，細胞以及活體水平上驗證了“多米諾”骨牌狀組裝體的抗腫瘤效果。證明了NQ40體系能在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)成納米纖維，可高效抑制腫瘤生長。
圖4 多肽組裝體在分子，細胞以及活體水平上的抗腫瘤效果
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